STTT︱范华昊/童贻刚/宋立华等发表新冠疫苗研发长篇综述
撰文︱李卯晨
责编︱王思珍
制版︱查佳雪
SARS-CoV-2是一种正股单链RNA病毒，具有高度传染性，并且已在世界各地迅速传播，感染SARS-CoV-2后，患者可能伴有咳嗽、发热以及胸部不适等症状，严重时可能发生呼吸窘迫综合征，危及生命[1]。截至2022年5月15日，全球范围内已经报道了521,130,349例COVID-19确诊病例，并有至少626万人死于SARS-CoV-2感染引起的炎症或其他并发症（https://coronavirus.jhu.edu/map.html）。随着具有更高传染性和免疫逃逸能力的奥密克戎BA.2突变株的出现，世界各地出现大量无症状SARS-CoV-2感染者，这对公共卫生系统形成了巨大压力。
为了控制SARS-CoV-2在全世界范围内的流行，开发一种有效、安全的疫苗十分重要。在COVID-19流行之前，多个研究已经报道了SARS-CoV和MERS-CoV疫苗的研究进展，这些疫苗的临床前实验数据大大节省了研发SARS-CoV-2疫苗所需的时间[2]，并为SARS-CoV-2疫苗提供了多个研发路线。根据WHO发布的数据，已经进入临床试验的COVID-19疫苗包括灭活疫苗、减毒活疫苗、载体疫苗、RNA疫苗、DNA疫苗、蛋白质亚单位疫苗以及VLP疫苗这几类（https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-COVID-19-candidate-vaccines）。其中，灭活疫苗、mRNA疫苗、载体疫苗以及蛋白质亚单位疫苗已经获得WHO的紧急使用授权。目前，全球范围内已接种了至少114亿剂COVID-19疫苗，这对于构筑免疫防线，降低疾病的重症率和死亡率至关重要。
虽然疫苗接种是预防SARS-CoV-2感染的重要手段，但是由于RNA复制过程具有的高错误率，以及刺突蛋白中高度可变区（受体结合基序）的存在，病毒突变持续发生。目前，WHO已经定义了五种受关注的突变株（Variants of Concern, VOCs），VOC的出现一定程度上降低了COVID-19疫苗的中和活性，这也引发了人们对现有COVID-19疫苗有效性的担忧。此外，接种疫苗后引起的不良事件（如血栓、病毒性心肌炎等）也一定程度上影响了疫苗的接种率。
因此，了解现有COVID-19疫苗诱导免疫的机制、各类疫苗的设计原理及优缺点、疫苗的整体有效性和安全性对于推进COVID-19疫苗进程以及开发新型疫苗，进一步保障人民的生命健康至关重要。
（图源： Mao-Chen Li et al., Signal Transduct Target Ther, 2022）
2022年5月3日，北京化工大学生命科学与技术学院童贻刚团队在《信号传导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy）上发表了题为“COVID-19 vaccine development: milestones, lessons and prospects”的长篇综述文章。制药工程专业实验班李卯晨、哈尔滨市儿童医院检验科王晗、生物工程专业实验班田莉莉、庞泽涵为该文章的共同第一作者，范华昊副教授、童贻刚教授和宋立华教授为通讯作者。作者首先介绍了疫苗诱导的细胞或体液免疫调节，阐述了相关免疫机制，随后对现有的COVID-19疫苗种类、研发路线以及优缺点进行了系统性分析。并通过分析疫苗的临床试验数据、真实世界数据总结了各类疫苗对SARS-CoV-2 VOC的有效性。此外，作者还系统性分析了COVID-19疫苗的安全性，包括接种疫苗可能引起的并发症以及疫苗在不同人群中的保护效力，最后对COVID-19疫苗的接种和研发策略进行了展望。
第一部分：疫苗诱导免疫
注射疫苗后，机体产生的免疫应答称为主动免疫（也称获得性免疫），在这一过程中，免疫系统被激活，CD4+ T细胞依赖于抗原肽-免疫组织相容复合物II类分子（MHC-II），分化为辅助性T细胞，辅助性T细胞可以分泌多种细胞因子，如白细胞介素2，并上调相关受体的表达，进而促进CD8+ T细胞的活化。CD8+ T细胞依赖于抗原肽-MHC-I，分化为细胞毒性T淋巴细胞，进一步诱导细胞免疫。在AZD1222，mRNA-1273，BNT162b1等疫苗的受试者中均观察到Th1细胞免疫应答[3-6]。
图2 疫苗诱导的Th1细胞反应
（图源： Mao-Chen Li et al., Signal Transduct Target Ther, 2022）
此外，T细胞还能与B细胞相互作用，一些活化的辅助性T细胞移向淋巴滤泡，分化为。活化的B细胞在淋巴滤泡中增殖和分裂，形成生发中心。在滤泡辅助性T细胞的帮助下，生发中心B细胞中抗体基因的可变区发生高频点突变，并产生抗体类别转化，最终形成记忆B细胞和产生高亲和力抗体浆细胞。全长的刺突蛋白可能在诱导生发中心B细胞免疫应答的过程中发挥了关键作用，并且生发中心B细胞的持续存在是诱导长寿命浆细胞的前提[7-8]。
图3 疫苗诱导的生发中心反应
（图源： Mao-Chen Li et al., Signal Transduct Target Ther, 2022）
研究表明，在细胞和体液免疫过程中产生的抗原特异性记忆细胞对于发挥长期保护作用非常重要[9]。与初始T细胞活化不同，记忆T细胞的活化不再依赖抗原呈递细胞并能产生更强的免疫应答，大部分记忆B细胞进入血液参与再循环，当遇到相同抗原刺激后在记忆性辅助性T细胞的帮助下迅速活化，产生大量抗原特异性抗体。在注射mRNA-1273或BNT162b2疫苗后，抗体和记忆B细胞反应显著增强，且二者密切相关[10]。此外，先前感染过SARS-CoV-2的患者在症状出现240天后仍能检测到一定水平的记忆B细胞[11]，且这部分人群在接种单剂量mRNA疫苗后即可诱导记忆B细胞反应达到峰值[12]，表明感染或接种疫苗均能诱导记忆细胞的产生。
（图源： Mao-Chen Li et al., Signal Transduct Target Ther, 2022）
第二部分：现有疫苗平台
根据世界卫生组织2022年3月28日发布的数据，共有153款COVID-19疫苗已获准进行临床试验，196款疫苗正在进行临床前试验。这些疫苗主要包括灭活疫苗（占比14%）、减毒活疫苗（占比1%）、病毒载体疫苗（复制型和非复制型；共占比17%）、RNA疫苗（占比18%）、DNA疫苗（占比11%）、蛋白质亚单位疫苗（占比34%）和VLP疫苗（占比4%）。表1展示了这些疫苗的成分及作用机制，表2展示了这些疫苗的优缺点。
表1 COVID-19疫苗的特点
（图源： Mao-Chen Li et al., Signal Transduct Target Ther, 2022）
表2 COVID-19疫苗的优缺点
第三部分：疫苗有效性
动物实验在疫苗开发中起着关键作用，包括评估疫苗的安全性和保护效力，确定接种次数和有效剂量。在动物试验的数据达到要求后，研发机构可申请进行候选疫苗的临床试验。目前，十款COVID-19疫苗，包括三款灭活疫苗（BBIBP-CorV、WIBP-COVID-19和CoronaVac）、三款病毒载体疫苗（AZD1222、Ad5-nCoV和Ad26.COV-2-S）、一款蛋白质亚单位疫苗（MVC-COV1901）和三款mRNA疫苗（mRNA-1273、BNT162b2和mRNA-1273.351）已获准进行四期临床试验。部分WHO获准使用的COVID-19疫苗的临床试验数据在图6中展示。
虽然临床试验数据可以反映疫苗的有效性，但参与者的状态也一定程度上影响了试验结果，影响试验数据的客观性。相较于临床试验，真实世界研究有助于进一步评估疫苗的效力，并为调整疫苗接种策略提供指导。COVID-19疫苗对各VOC的有效性以及VOC的突变位点信息分别在表3和图7中展示。
（图源： Mao-Chen Li et al., Signal Transduct Target Ther, 2022）
（图源： Mao-Chen Li et al., Signal Transduct Target Ther, 2022）
（图源： Mao-Chen Li et al., Signal Transduct Target Ther, 2022）
（图源： Mao-Chen Li et al., Signal Transduct Target Ther, 2022）
第四部分：疫苗安全性
除了有效性外，COVID-19疫苗的安全性也备受关注。目前，已有研究报道了COVID-19疫苗引起的各类并发症，如血栓性血小板减少症[13]、心肌炎[14]等，相关信息在图8中展示。此外，疫苗接种在不同人群（如孕妇、老人等）中的保护效力在图9中展示。
（图源： Mao-Chen Li et al., Signal Transduct Target Ther, 2022）
（图源： Mao-Chen Li et al., Signal Transduct Target Ther, 2022）
第五部分：疫苗的改进
虽然接种COVID-19疫苗可以降低SARS-CoV-2的感染风险和患者的死亡率，但是，现有疫苗对突变株的中和能力下降，并且接种载体疫苗、mRNA疫苗后可能引起不良事件。在后续的接种过程中，通过采用混合接种策略、开发新型疫苗、改进现有疫苗佐剂或接种路线等可能会在一定程度上提高疫苗的效力并减少不良事件的发生。
表4 COVID-19疫苗使用的佐剂
（表源： Mao-Chen Li et al., Signal Transduct Target Ther, 2022）
六、总结与展望
该文章指出，在后续的疫苗研发和疫情防控工作中，以下几点值得注意：（1）虽然加强剂量可以增强记忆细胞的反应并增加抗体滴度，产生更强的保护作用，但第四针灭活疫苗仍无法有效地预防奥密克戎感染。（2）通过进行疫苗的优化，例如改变接种路线(如使用吸入疫苗来进一步诱导粘膜免疫，保护上呼吸道）、开发新疫苗（使用贝塔和德尔塔突变株制备多价灭活疫苗，使用贝塔突变株的序列制备mRNA疫苗)以及采用序贯免疫（使用不同途径开发的疫苗进行异源接种，如灭活疫苗+病毒载体疫苗或mRNA疫苗），将提供更有效的保护。（3）尽管采用可吸入疫苗和序贯免疫策略可提高新冠疫苗的疗效，但接种病毒载体疫苗或mRNA疫苗可能导致心肌炎、血栓等并发症，需要进一步权衡新冠疫苗的安全性和有效性。虽然新的疫苗平台（如mRNA疫苗）可以提供更有效的保护，但其安全性低于灭活疫苗。如果采用多价灭活疫苗，如上述的贝塔+德尔塔灭活疫苗策略，则只有在新变种出现后才能进行开发，并且开发速度低于使用新突变株序列的mRNA疫苗。（4）奥密克戎的出现可能表明SARS-CoV-2主要感染部位的改变(其他VOC通常引起肺部感染），且奥密克戎感染者往往症状较轻，且住院率低于德尔塔感染者。在这种情况下，产生来大量无症状感染者，使用方便有效的抗病毒药物(特别是口服药物)，将极大程度上缓解疫情，有助于疫情的早日结束。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-00996-y
第一作者李卯晨（左），通讯作者范华昊（右）
（照片提供自：北京化工大学生命科学与技术学院）
通讯作者简介（上下滑动阅读）
范华昊，北京化工大学生命科学与技术学院副教授，担任北京医学会微生物与免疫学分会青年委员、中国医药生物技术协会单克隆抗体专业委员会委员Exploration杂志青年编委、Frontiers in Bioscience-Landmark专刊客座主编、Signal Transduction and Targeted Therapy、Briefings in Bioinformatics、Emerging Microbes & Infections、Journal of Infection、Frontiers in Immunology、Journa of Medical Virology、International Journal of Environmental Research and Public Health等期刊审稿人。首次发现抗新冠病毒中药单体化合物千金藤素，首次揭示母乳能有效阻断新冠病毒感染细胞。主要从事新冠病毒科研攻关和噬菌体基础临床应用。以第一作者和通讯作者在The Lancet Microbe、Signal Transduction and Targeted Therapy、Briefings in Bioinformatics、Journal of Hazardous Materials、Clinical Infectious Diseases、Journal of Virology等期刊发表SCI论文30余篇，授权专利8项，获得2020年北京化工大学校长奖“科技抗疫团队奖”（排名第二）、2020年度北京化工大学重要科技进展（排名第二）、2020年北京化工大学生命科学与技术学院高水平论文奖（排名第一）。
【1】STAR Protocols︱苏文如/郑颖丰团队发表基于高维质谱流式的人类血液免疫细胞功能分析的实验方案
【2】Cell Death Dis︱张金华课题组揭示肝纤维化新机制：肝星形细胞中MyD88通过促进巨噬细胞M1极化增强肝纤维化
【3】Nat Commun︱訾佳辰/巫瑞波合作建立高产优质檀香挥发油的细胞工厂
【4】Nat Commun︱臧星星团队发现免疫检查点抑制剂耐药的新机理和新疗法
【5】Cell Death Dis︱跨组学大数据驱动肿瘤机制研究：李刚/薛付忠团队揭示脑胶质瘤外泌体促肿瘤双重作用新机制
【6】Cell Discov︱许执恒/秦成峰/胡泽平 团队合作发现NAD+可用于治疗新冠肺炎
【7】PNAS︱周正洪课题组解析水疱性口炎病毒聚合酶复合物的原位结构
【8】Ageing Res Rev 综述︱杨惠林/何帆/朱雪松团队评述褪黑素在治疗骨关节炎中的作用及研究进展
参考文献（上下滑动阅读）
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本文完